Para esta temporada hay muchos cambios de personajes debido a que el final de la cuarta temporada terminó con un salto de cinco años en el futuro.

Los actores Brent Kinsman, Shane Kinsman, y Zane Huett, hijos de Lynette serán sustituidos por otros actores de más edad, Max y Charlie Carver interpretarán a Porter y Preston Scavo, Joshua Moore será Parker Scavo y Kendall Applegate es Penny Scavo.

Neal McDonough entrará a la quinta entrega a interpretar a Dave el misterioso hombre casado con Edie, quién regresa para la quinta temporada desmitiendo los rumores de la salida de Niccolette Sheridan de Desperate Housewives.

Gale Harold además forma parte del elenco en la quinta temporada interpretando a Jackson Hart la nueva relación amorosa de Susan.